加州理工G. C. Fu 新发JACS: 经过对映会聚镍催化交织偶联不合错误称分解掩护的非自然α-氨基酸

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比年来,非自然 α-氨基酸的对映选择性分解是反响开辟中的一个紧张目的。克日,加州理工学院的凯发大咖G. C. Fu传授课题组在JACS上宣布文章,报道基于镍(一种地球含量丰厚的金属)的手性催化剂可以完成易得的外消旋烷基亲电试剂与种种烷基锌试剂(1:1.1 比例)的对映会聚偶联,以分解掩护的非自然 α-氨基酸产率和ee优秀。这种在平和条件下举行的交织偶联可耐受氛围、水分和多种官能团,新办法用于成几对映体富集的非自然 α-氨基酸,这些氨基酸可作为分解生物活性化合物的有效两头体。

图1非自然α-氨基酸的使用

(图片泉源:J. Am. Chem. Soc.

开辟获取对映体富集的非自然α-氨基酸的无效且间接的办法是一个十分紧张的目的,由于这些氨基酸在生物学、生物凯发、制药迷信和质料迷信等范畴使用普遍别的,它们可以很容易地转化为其他有效的手性分子家属, β-氨基醇(图 1)。凯发家曾经报道了很多催化不合错误称办法如烯烃和亚胺的氢化、烯醇化物的亲电胺化、甘氨酸衍生物的亲电烷基化以及对α-亚胺酯的亲核加成等来分解非自然α-氨基酸。

无机分解中基于自在基的办法的开展,可以增补极性/异裂历程,但还没有报道过用于非自然α-氨基酸的催化不合错误称分解的自在基办法。作者假想,镍催化的烷基亲电试剂的对映会聚交织偶联(它正在成为不合错误称分解中的壮大东西,通常经过自在基两头体举行)大概提供一条间接的途径,沉着易取得的偶联夫妇体动身失掉掩护 α-氨基酸。在本中,作者形貌了这一目的的完成,详细而言,手性镍/pybox 催化剂可以完成一系列无机锌试剂与外消旋 α-卤代甘氨酸衍生物的偶联,从而可以轻松取得种种受掩护的 α-氨基酸 (1),包罗一些已使用于生物活性靶分子分解的α-氨基酸。

α-卤代-α-氨基酸衍生物尚未在金属催化的不合错误称交织偶联反响中用作亲电试剂。依照 Roche 报道的办法,Cbz掩护的 α-氯甘氨酸酯 A 可以多克范围一步取得,并可以贮存在 0 °C 至多 6 个月无降解。当这种外消旋亲电试剂在手性镍/pybox 催化剂存在下用烷基锌试剂(1:1.1 的比例,只管 N-键合质子大概不波动)处置时,烷基-烷基偶联产生,天生所需的掩护的 α-氨基酸具有精良的产率和对映选择性(84% 产率和 97% ee)。

图2. 反响条件优化

(图片泉源:J. Am. Chem. Soc.

在不存在 NiBr2·甘醇二甲醚或配体 L1 的状况下,仅察看到大批产品(外消旋)。只管种种其他手性配体不如配体 L1无效,但值得留意的是,市售的 pybox 配体 L2 提供了公道的产率和高对映选择性。可以利用较低的催化剂载量,而且该办法在室温下体现精良。偶联历程是妥当的,仅遭到大批水(碳-碳键的构成比无机锌试剂的质子化和亲电子试剂的水解更快)或氛围的过度克制。

图3底物扩展

(图片泉源:J. Am. Chem. Soc.

这种用于催化对映会聚分解掩护的非自然 α-氨基酸的间接办法与亲电试剂氮(R1;图 3,产品 1-5)和氧(R2;产品 1 和 6)上的一系列代替基容,提供一系列产率高、ee值高的产品。就亲核试剂而言,偶联的范畴也很广。比方,R 代替基的巨细范畴可以从甲基到异丁基(产品 7-11;在尺度条件下,利用二级烷基锌试剂会发生很少的产品)。别的,多种官能团与该办法兼容,包罗硅烷基醚、醚、腈、酰亚胺、炔烃、未活化的伯烷基氟/氯化物、烯烃、碳酸酯和缩醛(产 12-33;醛、芳基碘、苯并呋喃、苯甲腈、苯并噻吩、环氧化物、α-酮酯、酮、硝基芳烃、未活化的仲烷基溴和硫醚是相容的)。在几种带有一个或多个平面中心的亲核试剂的状况下,催化剂的平面凯发而不是亲核试剂的平面凯发次要控制产品(产品 22-33)的平面凯发。在克范围(1.48 克产品)上,产品1的偶联与在 0.6 毫摩尔范围(83% 产率,97% ee)下举行的反响的产率和 ee相反。

由于 α-卤代甘氨酸偶联夫妇体通常可以一步制备,这种镍催化的对映会聚烷基-烷基偶联提供了一种非常通用且无效的办法,用于天生种种非自然 α-氨基酸衍生物,这些衍生物是罕见的分解生物活性化合物的砌块。比方,Boc 掩护的 α-氨基酸 34(图 4)在分解组卵白去乙酰化酶 (HDAC) 克制剂时用作两头体,之前的办法是经过酶动力学拆分四步天生。而如今镍催化的对映聚交织偶联只需两步便以精良的产率和 ee(70% 的总产率,95% ee)失掉α-氨基酸 34

图4分解使用

(图片泉源:J. Am. Chem. Soc.

相似地,受掩护的非自然 α-氨基酸 35(图 4)在分解 calpain-1 克制剂时用作两头体,最后由焦谷氨酸衍生物分四步分解。经过本文的镍催化的不合错误称偶联,目的 35 可以以 65% 的总产率和高对映选择性 (97% ee) 两步天生。

别的,带有酮的 α-氨基酸 37环肽 apicidin A 的分解两头体,可以经过对映会聚烷基-烷基交织偶联三步分解(先前道路:六步)。最初,本文的办法分两步失掉带有氰基代替基受掩护的非自然 α-氨基酸 38(图 4),而化合物 38 曩昔必要六步成。

总结:G. C. Fu传授课题组开辟了一种复杂、通用的办法,经过镍催化的容易取得的外消旋烷基卤与烷基锌试剂(1:1.1)的偶联,可用于不合错误称分解掩护的非自然 α-氨基酸。这些偶联可以在平和、利便的条件下完成,而且可以耐受氛围、水分和种种官能团,包罗烯烃和炔烃。新办法的无效性已经过其在非自然 α-氨基酸衍生物的无效分解中的使用失掉证明,这些衍生物曩昔被用作生物活性化合物的两头体。这种基于镍的催化不合错误称工艺关于其他催化对映会聚分解办法的开辟也具有紧张的自创意义


参考文献:Asymmetric Synthesis of Protected Unnatural α‑Amino Acids via Enantioconvergent Nickel-Catalyzed Cross-Coupling.Yang, Z. P.; Freas, D. J.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc., 2021, DOI: 10.1021/jacs.1c03903


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