EurJOC:锌介导的非活化三级烷基草酸酯与异氰酸酯的复原加成反响

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本文提出了一种轻便高效的办法,用于分解具有大位阻季碳中心的6-叔烷基化菲啶类化合物。在锌介导的复原条件下利用一系列具有富电子和缺电子芳基异氰化合物捕捉叔烷基自在基,该反响条件平和且易于操纵,并能以精良至优秀的产率取得响应的含季碳中心产品。此中,由天然界普遍存在的叔烷基醇衍生化失掉的叔烷基草酸酯初次被用作异氰酸酯烷基化环化的自在基前体。



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图1. 烷基自在基到场的异氰酸酯环化加成反响

众所周知,菲啶及相干衍生物是浩繁药物或自然产品的紧张布局和构成局部,具有潜伏的生物活性。比方,血根碱(Sanguinarine,图1-1,左)属于苯并菲啶类生物碱,是从美洲血根草(Sanguinaria Canadensis)提取的一种阳离子抗菌剂。临床研讨后果标明,血根碱对口腔中大少数细菌有抑菌和杀菌作用,并有搅扰细菌粘附于刚构成的牙膜上的作用。别的,源自自然产品Bocconia pearcei的6-烷基苯并菲啶生物碱(图1-1,右),也表现出优秀的体外利什曼杀灭活性。


在已往的几十年中,菲啶类衍生物的构建获得了普遍的停顿。值得一提的是,使用异氰酸酯的分子间自在基环加成战略构建6-代替菲啶的办法,由于其具有精良的级联自在基受体而遭到了普遍的存眷。此中,烷基自在基更具活性,这包罗由烷基硼化物、烷基卤化物、烷基 N-羟基邻苯二甲酰亚胺 (NHP) 酯、烷基吡啶鎓盐等前体经单电子转移 (SET) 历程发生的响应烷基自在基(图1-2)。但是,未活化的烷基醇及其衍生物尤其是叔醇,由于其高复原电位和空间位阻等影响,使得其很难到场相干反响。


2018年,上海大学龚和贵传授课题组初次报道了一种Zn/MgCl2介导、镍促进的新型C-O键断裂战略,该战略能使轻便易得的草酸二烷基酯产生C-O键均裂天生叔烷基自在基两头体。鉴于自在基环化反响在分解有代价的化合物中的紧张性,凯发探究使用该战略将烷基醇及其衍生物作为新的自在基前体引入异氰酸酯的环化反响中。经过一系列的条件挑选实行,凯发终极确定了该反响的尺度反响条件,并观察了底物顺应性(图2)。

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图2. 非活化三级烷基草酸酯与异氰酸酯的复原加成反响

别的,经过异氰酸酯1b与草酸酯1c的缩小反响,证明白该反响系统的绝对妥当性和适用性(图3a)。为了分析该反响的潜伏机制,凯发还举行了一系列比较实行。起首,将自在基阻聚剂(TEMPO)添加到1b和1d的反响中(图2b),反响完毕后并没有检测到产品6。经过LC-MS进一步剖析确定了TEMPO捕捉的产品,标明该反响中的确天生了烷基自在基两头体。别的,当在有氧条件下时,反响不克不及产生。最初,竞争性实行后果标明当异氰酸酯芳环上存在供电子基团时,可以到达波动芳环LUMO的结果。

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图3. 缩小反响及自在基验证明验

联合机理实行后果以及龚和贵传授已报道的研讨结论,凯发提出了一种大概的反响机制:起首,叔烷基草酸酯被Zn或低价Ni经过单电子复原发生叔烷基自在基两头体A,随后A与异氰化合物1b产生加成反响发生亚氨基自在基两头体B,B再履历分子内环化构成两头体C,最初C得到氢自在基后失掉6-叔烷基菲啶产品(图4)。

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图4. 反响大概触及的机理

总之,凯发开展了一种高效地异氰酸酯与叔烷基草酸酯的复原加成反响,使用该战略制备失掉了一系列布局多样化的6-叔烷基菲啶类化合物。该反响条件平和且易于操纵,展示出较为优秀的官能团耐受性和普遍的底物顺应性。别的,这项事情大概为分解布局新鲜的具有菲啶骨架的药物分子提供了一种新的轻便途径。

文信息

Zn-Mediated Reductive Addition of Isocyanides with Unactivated Tertiary Alkyl Oxalates

Huan Xiang, Zhengkai Yu, Prof. Tian Xie, Prof. Xiang-Yang Ye, Prof. Yang Ye


European Journal of Organic Chemistry

DOI: 10.1002/ejoc.202200937




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