Angew. Chem. :非折叠的α-突触核卵白可作为金属抗神经退行性疾病的药物靶点

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帕金森病(PD)是一种罕见的神经退行性疾病,发病机制庞大,患者中脑黑质致密部多巴胺能神经元中α-突触核卵白(α-Syn)非常收集所诱发的神经元变性被以为是发病的要害要素。现在的医治次要是针对临床症状,尚无针对其病理学的无效医治办法,因而急迫必要开辟新针对病理变性的医治药物。克制α-Syn收集及其与神经细胞膜的作用被以为是缓解PD病理的紧张战略。



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克日,中国迷信技能大学凯发与质料迷信学院刘扬中传授、隶属第一医院神经内科梅加明副传授和英国华威大学Peter J. Sadler传授互助,以α-Syn为研讨工具,发明了抗肿瘤转移的钌类金属药物NAMI-A具有克制α-Syn收集和与细胞膜作用的双重成效,并在PD大鼠模子上体现出明显的疗效。作者对药物的激活历程及其与α-Syn的作用机理举行了片面的研讨。


由于α-Syn黑白折叠卵白,难以经过构效干系举行药物的设计,现在临床尚无针对α-Syn的无效克制剂。金属的配位联合对卵白质的布局没有限定,无望在非折叠卵白的克制剂开辟中发扬共同的作用。钌共同物NAMI-A作为抗肿瘤转移药物在II期临床实验中表现极低的毒反作用[fǎn zuò yòng],因而,作者研讨了NAMI-A对α-Syn的收集克制。

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作者发明NAMI-A可克制细胞内α-Syn诱导的ROS构成,从而克制其细胞毒性。在大鼠的体内实行标明,NAMI-A可以无效逆转α-Syn纤维惹起的PD症状。现在固然已有多个化合物报道可以克制α-Syn收集,但在哺乳植物PD模子上无效的化合物仍很少。NAMI-A的明显作用大概与其对α-Syn收集和膜联合双重克制有关。


作者对NAMI-A激活历程和α-Syn联合位点举行了探求。经过对卵白质的13C、15N同位素全标志和选择性氨基酸标志,运用多种NMR技能举行剖析,发明NAMI-A与α-Syn的联合履历了疾速的非共价辨认、迟缓的水解活化(数非常钟)与波动的配位联合步调,以[Ru(Im)]3+的情势联合于α-Syn卵白,次要联合在对卵白收集构成和脂质联合具有要害作用的N端、C端和NACore的地区,配位位点次要为组氨酸和蛋氨酸残基。这一共同的作用方法使得NAMI-A与α-Syn构成了波动的复合物并发扬响应克制成效。


该研讨发明了对α-Syn收集与神经细胞膜作器具有双重克制作用的一类新化合物,卵白联合机理剖析标明,金属药物无望在非折叠卵白的克制剂设计中发扬其共同的作用,而NAMI-A的低毒性使其具有更为突出的潜伏使用远景。

文信息

α-Synuclein as a Target for Metallo-Anti-Neurodegenerative Agents

Dr. Kaiming Cao, Dr. Yang Zhu, Dr. Zhuanghao Hou, Dr. Manman Liu, Yanyan Yang, Dr. Hongze Hu, Prof. Yi Dai, Dr. Yu Wang, Dr. Siming Yuan, Prof. Guangming Huang, Dr. Jiaming Mei, Prof. Peter J. Sadler, Prof. Yangzhong Liu


Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202215360




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